背景：三阴性乳腺癌由于缺乏有效的治疗靶点，具有高侵袭、高复发转移、预后差的特点，治疗手段极其有限。基于前期研究发现组蛋白赖氨酸N甲基转移酶EZH2在三阴性乳腺癌中表达偏高，且存在表观遗传效应，基因沉默下游核受体HNF4α及雌激素受体（ER）α的表达。
目的：立足于HNF4α诱导ERα表达调控机制，探索三阴性乳腺癌的治疗新方法。
方法：收集50例三阴性乳腺癌标本，应用免疫组化的方法确定HNF4α、ERα及孕激素受体（PR）表达情况，同时组织提取信使核糖核酸（mRNA）及三阴性乳腺癌细胞系进行验证。过表达HNF4α后细胞系检测肿瘤细胞侵袭转移能力，同时分子水平检测下游基因表达水平的改变。用染色质免疫沉淀等方法验证HNF4α诱导的脱氧核糖核酸（DNA）甲基化靶点及作用机制，验证其下游的基因的功能效应，探索有效治疗方法。
结果：50例三阴性乳腺癌中HNF4α、ERα、PR的表达率分别为6%、2%、2%（3例、1例、1例）。三阴性乳腺癌细胞系中测得上述分子表达水平相近。过表达HNF4α后，细胞株增殖侵袭能力减弱，ERα、PR表达水平增高至72%（36例），PD-L1水平降低为8%（4例）。由此可见HNF4α通过高亲和力结合区对下游基因有调控作用，染色质免疫沉淀实验及荧光素酶报告均提示HNF4α与ERα、PR的启动子区结合调控，通过抑制胞嘧啶磷酸鸟嘌呤片段，诱导组蛋白H3K27去甲基化，协同调控ERα、PR的表达，从而减弱了三阴性乳腺癌的增殖侵袭力，转化三阴性乳腺癌为ERα、PR阳性乳腺癌细胞。在过表达细胞系中加入他莫昔芬0.5ug/ml或氟维司群0.1ug/ml，连续应用3天后，细胞存活率为42%，连续应用10天后，细胞存活率降低为7.6%。
结论：三阴性乳腺癌的分子形成由多种因素调控，HNF4α作为转录因子，具有协同调控ERα表达的功能，从而控制了乳腺癌细胞中重要的靶点的形成。激活HNF4α的表达可协同促进ERα的再表达，使三阴性乳腺癌细胞重新具备靶点，将无靶点的三阴性乳腺癌转化为激素敏感型乳腺癌，使患者从内分泌治疗中获益。
引用来源：韩晔, 刘彩刚. HNF4α诱导三阴性乳腺癌ERα再表达的机制及意义. 第十六届全国乳腺癌会议暨第十五届上海国际乳腺癌论坛论文汇编. 2020:E055.
